我们对omega-3脂肪酸的心脏保护作用进行了深入研究，主要集中在这些脂质对心率失常的药理作用。心率失常是导致心脏性猝死的主要诱因。从1994年开始，我们便开始使用多种实验方法和手段，从分子水平到临床试验进行了不饱和脂肪酸抗心率失常作用的研究。我们首先使用自主跳动的新生大鼠心肌细胞和收缩性检测系统全面而系统地研究不同脂肪酸对心肌细胞收缩性影响，结果表明omega-3脂肪酸能有效减缓心率，预防和治疗各种致心率不齐药物诱导的心律失常。随后，使用电生理技术，我们发现omega-3脂肪酸能减少心肌细胞膜电兴奋性和离子通道的活性。随着分子生物学和生物化学方法的应用，我们进一步揭示omega- 3脂肪酸与离子通道的互相作用及对相关基因表达的影响。接着，我们利用狗模型证实了omega-3脂肪酸制剂能有效预防冠状动脉阻塞诱导的心室颤动和心源性猝死。最后，我们进行随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，结果显示鱼油中的omega-3脂肪酸能减少植入心脏复律除颤器患者的致命性室性心律失常。我们系统的工作获得大量omega-3脂肪酸抗心律失常的实验证据，表明这些保护作用主要是通过调节细胞膜离子通道和稳定心肌细胞的电生理活动引起的。我们现在和将来一段时间内，主要工作是阐明omega-3脂肪酸心肌保护作用的分子机制。

发表文章 (节选):

1. Kang JX and Leaf A. Effects of long-chain polyunsaturated fatty acids on the contraction of neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:9886-9890.
2. Kang JX and Leaf A.  Preventive effect of exogenous free polyunsaturated fatty acids on arrhythmias induced by lysophosphatidylcholine or palmitylcarnitine in neonatal rat cardiac myocytes.  Euro J Pharmacol. 1996;297:97-106.
3. Kang JX, Xiao YF and Leaf A. Free long-chain, polyunsaturated fatty acids reduce membrane electrical excitability in neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci USA1995;92:3997-4001.
4. Xiao YF, Kang JX, Morgan JP and Leaf A. Blocking effects of polyunsaturated fatty acids on fast sodium channels of neonatal rat ventricular myocytes.  Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:11000-11004.
5. Kang JX and Leaf A.  Evidence that free polyunsaturated fatty acids modify sodium channels by directly binding to the channel proteins.  Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:3542-3546.
6. Billman GE, Kang JX and Leaf A. Prevention of sudden cardiac death by dietary pure n-3 polyunsaturated fatty acids in dogs. Circulation 1999;99:2452-2457.
7. Leaf A, Albert CM, Josephson M, Steinhaus D, Kluger J, Kang JX, Cox B, Zhang H, Schoenfeld D. Prevention of fatal arrhythmias in high risk subjects by fish oil n-3 fatty acid intake. Circulation. 2005;112(18):2762-2768.
   
   

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Omega-3脂肪酸是否具有抗肿瘤的作用，组织中不同omega-6和omega-3脂肪酸比例是否与肿瘤的发生发展有关，这些问题一直都是肿瘤研究领域的重要课题。通过饮食喂养的方式来研究omega-3的药理作用面临着一个重大的挑战，就是实验动物饲料存在着复杂的因素，会导致不一致甚至矛盾的研究结果。因此，使用新型的实验模型来研究脂肪酸与肿瘤之间的关系可以避免上述的问题。我们实验室成功培育了Fat-1转基因细胞和小鼠模型 (能将体内的omega-6脂肪酸转化为omega-3脂肪酸，使体内的呈现高omega-3状态和平衡的omega-6：omega-3比例)，是研究omega-3脂肪酸药理作用的有利工具。利用这些模型，我们发现高Omega-3脂肪酸的细胞或组织能有效抑制乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌和肝癌等肿瘤细胞的增殖或促进癌细胞的凋亡，减少肿瘤的发生和抑制肿瘤细胞的转移。基因和脂类组学分析显示omega-6和omega-3脂肪酸成分的改变可影响炎性脂质介质（如PGE2, PGE3等）的产生和抑制了肿瘤相关基因（如PTEN, NF-κB等）的表达。我们的研究还揭示在肿瘤生物学中的脂肪酸调控轴（n-6/n-3比例-炎性脂质介质-肿瘤基因）。这一结论为omega-6和omega-3脂肪酸在肿瘤发生发展中的不同作用和n-6/n-3比例在肿瘤生物学过程中地位提供了新的证据。我们将继续使用fat-1小鼠模型结合脂类组学和蛋白质组学的方法，阐述脂质分子（脂肪酸及其代谢产物）和肿瘤相关基因互相作用的关系，鉴定新的抗肿瘤靶标，开发可预防和治疗癌症的脂肪酸制剂。同时我们将这些研究成果扩展到人体研究。

发表文章 (节选):

1. Xia SH, Wang J and Kang JX. Decreased n-6/n-3 fatty acid ratio reduces the invasive potential of human lung cancer cells by downregulation of cell adhesion/invasion-related genes. Carcinogenesis. 2005;26(4):779-784.
2. Xia SH, Wang J, Lu Y, Song H, Serhan CN and Kang JX. The growth of melanoma is reduced in Fat-1 transgenic mice: Impact of n-6/n-3 essential fatty acids.Proc Natl Acad Sci USA.  2006;103:12499-12504.
3. Nowak J, Weylandt KH, Habbel P, Wang J, Dignass A, Glickman JN, Kang JX. Colon tumorigenesis is suppressed in transgenic mice rich in endogenous n-3 fatty acids.Carcinogenesis. 2007.28:1991-1995.
4. Berquin IM, Min Y, Wu R, Perry D, Cline MJ, Thomas MJ, Thornberg T, Zhang H, Wu H, Kang JX, Chen YQ. Modulation of prostate cancer genetic risk by omega-3 and omega-6 fatty acids. J  Clin Investig 2007;117:1866-1875.
5. Jia Q, Lupton JR, Smith R, Weeks BR, Callaway E, Davidson LA, Kim W, Fan YY, Yang P, Newman RA, Kang JX, McMurray DN and Chapkin RS. Reduced colitis-associated colon cancer in fat-1 (n-3 fatty acid desaturase) transgenic mice. Cancer Res. 2008;68(10):3985-3991.
6. Weylandt KH, Krause  L, Nadolny A, Gomolka B, Zhou X, Wang J, Glickman JN, Sun Y, Rothe M, Baumgart DC and Kang JX. Omega-3 fatty acids suppress chemically induced hepatoma formation. 2009 (in press).
   
   

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许多人类疾病的发生发展都与炎症有关，而炎症的发生发展又受脂类介质和细胞因子的影响。多不饱和脂肪酸（如omega-6和omega-3脂肪酸）是众多炎性脂质介质的前体，在炎症的发生和消退过程中起到重要的作用。为了理解组织中omega-3脂肪酸含量对炎症疾病所起到的作用，我们利用fat-1转基因小鼠模型探索omega-3对不同炎症疾病（如结肠炎、肝炎、胰腺炎、哮喘、急性肺损伤和视网膜病变）的局部炎症反应、脂质介质的形成（尤其是新发现的resolvins和protectins）和炎症相关基因表达的影响。我们研究结果表明增加组织中omega-3脂肪酸或降低omega-6/omega-3比例有抗炎的作用，一方面可以抑制促炎症基因的表达（如NF-κB, TNF-α, IL-6和 IL-1β)和促进抗炎脂质介质的生成（resolvins和protectins）。我们目前的研究项目将运用这种小鼠模型和多种先进技术（如脂类组学、基因组学和蛋白组学的方法）继续阐述Omega-3脂肪酸抗炎作用的分子机制。深入了解和掌握omega-3脂肪酸及其代谢产物的抗炎特性和机制将为一些慢性疾病的分子病理生理学提供新的见解，同时也为药物设计和治疗策略提供可靠的依据。

发表文章 (节选):

1. Hudert C, Weylandt KH, Wang J, Lu Y, Song H, Dignass A, Serhan CN, Kang JX.  Fat-1 transgenic mice are protected from experimental colitis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006;103(30):11276-11281.
2. Bhattacharya A, Chandrasekar B, Rahman MM, Banu J, Kang JX, Fernandes G. Inhibition of inflammatory response in transgenic fat-1 mice on a calorie-restricted diet. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006;349:925-930.
3. Schmöcker C, Weylandt KH, Wang J, Lobeck H, Berg T, Kang JX. Omega-3 fatty acids alleviate D-GaIN/LPS induced acute hepatitis by suppression of cytokines. Hepatology2007;45:864-869. (With Editorial)
4. Connor KM, SanGiovanni JP, Lofqvist C, Aderman CM, Chen J, Higuchi A, Hong S, Pravda E, Majchrzak S, Carper D, Hellstrom A, Kang JX, Chew EY, Salem N, Serhan CN, Smith LEH. Increasing dietary intake of ω-3 PUFA reduces pathological retinal angiogenesis. Nature Medicine2007;13(7):868-873.
5. Weylandt KH, Nadolny A, Kahlke L, Köhnke T, Schmöcker C, Wang J, Lauwers  GY, Glickman  JN, Kang JX. Reduction of inflammation and chronic tissue damage by omega-3 fatty acids in fat-1 transgenic mice with pancreatitis. Biochim Biophys Acta. 2008;1782(11):634-641.
6. Mayer K, Kiessling A, Ott J, Schaefer MB, Hecker M, Henneke I, Schulz R, Guenther A, Wang J, Wu L, Roth J, Seeger W, Kang JX.. Acute lung injury is reduced in fat-1 mice endogenously synthesizing n-3 fatty acids. Am J Respir Crit Care Med 2009;179(6):474-483.
7. Kang JX, Weylandt KH. Modulation of inflammatory cytokines by omega-3 fatty acids. Subcell Biochem. 2008;49:133-143.
8. Bilal S, Haworth O, Wu, L, Weylandt KH, Levy BD, Kang JX. Fat-1 mice are protected against allergic airway inflammation. 2009 (in press).
   
   

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神经系统中富含omega-3长链多不饱和脂肪酸，尤其是Docohexaenoic acid (DHA)。DHA约占脑和视网膜总脂肪酸的20-30%。作为脑中的主要脂肪酸成分，DHA可以影响神经元各种结构和功能，如神经传递、膜流动性、离子通道、酶活性以及基因表达。在这种情况下，了解是否改变大脑DHA含量能控制神经系统疾病风险是非常有趣而且具有重要意义的，尤其是DHA在神经炎症、神经元凋亡和神经元再生方面。利用Fat-1转基因小鼠作为研究模型（富含内源性DHA），我们发现DHA可以促进神经元再生和突触生成，改善小鼠学习和记忆能力。我们也发现增加组织中DHA含量能促进髓鞘下神经损伤的再生。此外，与同窝WT小鼠相比，Fat-1小鼠对戊四唑诱导的癫痫发作和氧诱导的视网膜病变更为耐受。这些发现激发我们进一步研究DHA的神经保护作用的积极性，理解DHA在脑内的作用网络，开发可用于治疗脑外伤和神经退化性疾病的omega-3制剂。 

发表文章 (节选):

1. Vrugdenhil M, Bruehl C, Voskuyl RA, Kang JX, Leaf A, Wadman WJ.  Polyunsaturated fatty acids modulate sodium and calcium currents in CA1 neurons.  Proc Natl Acad Sc USA 1996;93:12559-12563.
2. Ge Y, Wang XY, Chen ZH, Landman N, Lo EH, Kang JX. Inhibition of neuronal apoptosis by adenoviral gene transfer of C. elegans n-3 fatty acid desaturase. Journal of Neurochemistry. 2002; 82(6):1360-1366.
3. Connor KM, SanGiovanni JP, Lofqvist C, Aderman CM, Chen J, Higuchi A, Hong S, Pravda E, Majchrzak S, Carper D, Hellstrom A, Kang JX, Chew EY, Salem N, Serhan CN, Smith LEH. Increasing dietary intake of ω-3 PUFA reduces pathological retinal angiogenesis. Nature Medicine2007;13(7):868-873.
4. Taha AY, Hout PSP, Lopez SR, Priya N, Kang JX, Burnham WM, Ma DWL. Seizure resistance in fat-1 transgenic mice endogenously synthesizing high levels of omega-3 polyunsaturated fatty acids. Journal of Neurochemistry. 2008;105(2):380-388.
5. He CW, Cui L, Wang J and Kang  JX. Enhanced neurogenesis and neuritogenesis by docosahexaenoic acid in fat-1 transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106(27):11370-11375.
6. Ménesi D, Kitajka K, Molnár E, Kis Z, Belleger J, Narce M, Kang JX, Puskás LG, Das UN. Gene and protein expression profiling of the fat-1 mouse brain. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2009;80(1):33-42.
   
   

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